Magazin der Universit?t Z?rich Nr. 1/96

Gentherapie von metabolischen Leberkrankheiten

VON P. J. MEIER-ABT, B. STIEGER, J. MADON, M. BANCK

Viele vererbte Stoffwechseldefekte sind durch Gendefekte in den Leberzellen bedingt. Basierend auf geeigneten Tiermodellen sollen Methoden zum leberspezifischen in vivo Gentransfer und zur effizienten (und möglichst stabilen) Genexpression in Leberzellen entwickelt werden.

Die Leber ist das zentrale Stoffwechsel- und Entgiftungsorgan des Körpers. Sie spielt eine wichtige Rolle in der Regulation des Kohlehydrat-, Fett- und Eiweissstoffwechsels und ist gleichzeitig verantwortlich für die Elimination von Stoffwechselprodukten (zum Beispiel Bilirubin) und von toxischen Fremdstoffen (zum Beispiel Alkohol, Arzneimittel, Umweltgifte) aus dem Körper. Die Entgiftungsfunktion der Leber ist eng mit der Sekretion von Galleflüssigkeit verknüpft. Sekretion in die Galle ist der wichtigste Ausscheidungsweg für fettlösliche Substanzen wie zum Beispiel Cholesterol und Bilirubin, dem Abbauprodukt des roten Blutfarbstoffes Hämoglobin. Viele metabolische Erbkrankheiten sind durch teilweise gut charakterisierte Einzelgendefekte in den Leberzellen bedingt. In geeigneten Tiermodellen konnten durch ex vivo Lebergentherapie verschiedene metabolische Erbkrankheiten zumindest partiell korrigiert werden. Auch bei Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie führte die ex vivo Lebergentherapie (Einschleusung des LDL-Rezeptorgens in isolierte Leberzellen) in einigen Fällen zu einer leichten Reduktion der Serumcholesterolwerte. Um eine bessere Wirksamkeit der leberspezifischen Gentherapie zu erreichen, werden vor allem bessere Methoden für den in vivo Gentransfer und für eine grössere Effizienz und Stabilität der Genexpression benötigt. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich vor allem mit vererbten Ausscheidungsstörungen von Fremdstoffen und Stoffwechselprodukten durch die Leber. Es wurde ein Gen (sogenanntes mrp2) aus der Leber isoliert, welches für die Sekretion von konjugiertem Bilirubin und Glutathionkonjugaten von Arzneimitteln und von anderen körperfremden Substanzen in die Galle verantwortlich ist. In einem Tiermodell mit Hyperbilirubinämie infolge vererbtem mrp2-Gendefekt soll der Sekretionsdefekt durch gezielten in vivo Transfer des mrp2-Genes in die Leberzellen korrigiert werden. Dabei sollen verschiedene virale und nicht-virale Gentransfermethoden auf ihre Effizienz und Stabilität der Genexpression in der Leber geprüft werden. Das Tiermodell hat den Vorteil, dass eine erfolgreiche Genexpression in der Leber leicht durch Messung der Bilirubinkonzentration im Serum kontrolliert werden kann. Die so gewonnenen Erkenntnisse sollen in einer zweiten Phase auf potentiell lebensbedrohliche Störungen des Bilirubin- (zum Beispiel Bilirubinglukuronyltransferasemangel) und Kupferstoffwechsels (zum Beispiel Morbus Wilson) ausgedehnt werden.


Dr. Peter J. Meier-Abt (meierabt@kpt.unizh.ch) ist ordentlicher Professor für Klinische Pharmakologie und Toxikologie,
Dr. Bruno Stieger ist Privatdozent für Experimentelle Hepatologie,
Dr. Jurek Madon (jmadon@kpt.unizh.ch) und Dr. Michaela Banck (mbanck@kpt.unizh.ch) sind wissenschaftliche Mitarbeiter im Labor für molekulare Hepatologie der Abteilung für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Departement Innere Medizin, des Universitätsspitals Zürich.


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Felix Mäder (fmaeder@zuv.unizh.ch)
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Last update: 1-APR-96