Sie sind hartnäckig und können sich wie ein Chamäleon verändern und in unser Immunssystem einschleichen: die Grippeviren. Was macht Influenzaviren so resistent? Neuste medizinische Erkenntnisse sowie ein Gang durch die Geschichte der Grippe-Pandemien in diesem Jahrhundert.
Von Jovan Pavlovic
Influenza oder Grippe, wie sie im Volksmund heisst, ist als hoch infektiöse Erkrankung der oberen Atemwege seit weit mehr als zweitausend Jahren Begleiter der Menschheit. Das plötzliche Auftauchen einer Erkrankung der oberen Atemwege, die für einige Wochen in der Bevölkerung grassiert, um dann plötzlich wieder zu verschwinden, ist bereits durch Hippokrates beschrieben worden. Auch aus dem Mittelalter existieren zahlreiche Berichte über solche Epidemien, die häufig, aber in unregelmässigen Abständen in Erscheinung traten. Charakteristisch für die Erkrankung ist die hohe Sterberate bei älteren Menschen. Bereits in früheren Jahrhunderten hatte man Hinweise dafür, dass sich die Epidemien von Asien her über Russland nach Europa ausbreiteten. Epidemien, die mehrere Kontinente erfassen, nennt man Pandemien.
Influenzaviren gehören zur Familie der Orthomyxoviridae und sind in die drei Typen A, B und C aufgeteilt. Diese Klassifikation erfolgt aufgrund der antigenen Unterschiede der Strukturproteine im Innern des Virus, die hoch konserviert sind. Influenza-A-Viren werden weiter in Subtypen unterteilt. Diese Unterteilung basiert in diesem Fall auf den antigenen Unterschieden der Oberflächenproteine Hämagglutinin und Neuraminidase. Die Kombination des Serotyps von Hämagglutinin (H) und Neuraminidase (N) ergibt den jeweiligen Subtyp (zum Beispiel H1N1). Beim Menschen sind bisher drei Serotypen des Hämagglutinins sowie zwei Serotypen der Neuraminidase bekannt.
Die Morphologie aller Influenzaviren ist ähnlich, sie besteht aus unregelmässig geformten kugeligen oder stäbchenförmigen Partikeln mit einem Durchmesser von etwa 120 nm (Abb. 1).
Das Influenzavirus wird durch Tröpfcheninfektion, also durch Husten oder Niesen übertragen. Es infiziert normalerweise die Epithelzellen der oberen Atemwege. Nach einer sehr kurzen Inkubationszeit von 24 bis 48 Stunden treten die ersten klinischen Symptome auf, die sich in hohem Fieber, Kopf-, Muskel- und Gelenk-Schmerzen sowie trockenem Husten äussern. Interessanterweise werden viele dieser Symptome, wie das Fieber und Gelenkschmerzen, nicht durch das Virus selber hervorgerufen, sondern durch die Reaktion des Immunsystems auf die Infektion. Es kann jedoch auch zu einer Infektion der unteren Atemwege und damit zu einer primären viralen Lungenentzündung kommen. Weitere Komplikationen, die bei der Grippe auftreten können, sind vor allem opportunistische Infekte mit Bakterien wie Haemophilus influenzae, was zu einer kombinierten viralen und bakteriellen Lungenentzündung führen kann. Dieser bakterielle Erreger ist auch für die vielen Todesfälle mitverantwortlich, die bei der Pandemie durch die Spanische Grippe in den Jahren 1918 bis 1919 aufgetreten sind.
Antigener Drift und Shift
Im Prinzip ist ein Mensch, der an Grippe erkrankt ist, in der Folge gegen eine Neuinfektion mit demselben Virusstamm immun. Diese Immunität basiert weitgehend auf der Bildung von sogenannten neutralisierenden Antikörpern. Sie binden spezifisch an die Virus-Oberflächenproteine Hämagglutinin und Neuraminidase und verhindern so das Andocken des Virus an den Virusrezeptor auf der Zelloberfläche.
Weshalb gelingt es den Influenzaviren jedoch jeden Winter wieder lokale Epidemien auszulösen, die sich alle zehn bis vierzig Jahre sogar zu einer Pandemie ausweiten können?
Das Virus hat Mechanismen entwickelt, seine Hülle so stark zu verändern, dass es vom Immunsystem nicht mehr erkannt wird. Es kann dies auf zwei völlig unterschiedliche Arten tun. Der eine Mechanismus, den man den antigenen Drift nennt, ist für das Ausbrechen der lokalen Epidemien verantwortlich. Dieser beruht darauf, dass der viralen Polymerase bei der Kopierung der genetischen Information relativ häufig Fehler unterlaufen. Dadurch kommt es zu einer Anhäufung von Mutationen, was zu einer Änderung der Aminosäurenzusammensetzung der Virusproteine im Laufe der Zeit führt.
Ändert sich die Aminosäurenzusammensetzung der Oberflächenproteine, zum Beispiel des Hämagglutinins, so stark, dass sie nicht mehr von den neutralisierenden Antikörpern erkannt werden können, dann kann das Virus über das Hämagglutinin wieder an den Virusrezeptor auf der Zelloberfläche binden und so die Zellen infizieren.
Aufgrund der durch den antigenen Drift verursachten grossen Variabilität von Influenzaviren muss die Zusammensetzung des Grippe-Impfstoffes jedes Jahr den Influenzastämmen angepasst werden, die gegenwärtig im Umlauf sind. Die Weltgesundheitsorganisation WHO gibt in jedem Frühjahr Empfehlungen heraus, welche Influenzastämme für die Herstellung des Impfstoffs eingesetzt werden sollen.
Der zweite Mechanismus, den Influenzaviren ausnutzen, um ihre Oberflächenproteine radikal zu verändern, nennt man den antigenen Shift. Dieser beruht auf den Umstand, dass die genetische Information des Influenza-A-Virus auf acht verschiedene Segmente verteilt ist. Zudem sind Influenza-A-Viren in der Lage ausser dem Menschen eine ganze Reihe von Tierarten zu infizieren. Dazu gehören Schweine, Pferde, Seehunde und eine grosse Anzahl von Vogelarten. Heute geht man davon aus, dass Wasservögel, vor allem Enten, das Hauptreservoir für alle Vogel- und Säuger-Influenza-A-Viren bilden. Infizierte Enten werden selber nicht krank, scheiden aber das Virus über ihre Kloake aus.
Mit Ausnahme von Schweine-Influenzaviren können Menschen jedoch nur in Ausnahmefällen von Influenza-A-Viren anderer Tierarten infiziert werden. Bei gleichzeitiger Infektion eines Tieres mit zwei verschiedenen Influenza-A-Virus-Stämmen kann es daher zum Austausch von Segmenten kommen. Auf diese Weise kann ein neues Virus mit neuen immunogenen und pathogenen Eigenschaften entstehen (Abb. 2).
Die antigenen Shifts, die man bis heute beobachtet hat, hatten alle ihren Ursprung in China. Weshalb China? Eine mögliche Erklärung ergibt sich aus dem Umstand, dass dort in ländlichen Gegenden Menschen, Enten und Schweine auf engem Raum zusammenleben. Man stellt sich heute vor, dass ab und zu Schweine gleichzeitig mit Vogel- und menschlichen Influenzaviren infiziert werden und es so zur Reassortierung der Genom-Segmente kommen kann.
Entsteht durch den Segment-Austausch ein Virus mit Oberflächenproteinen von Vogel-Influenzaviren, die vorher nicht in der menschlichen Population im Umlauf waren, so könnte es zu einer neuen Pandemie kommen, denn das Immunsystem des Menschen wäre gegenüber diesem Virus absolut blind.
Aus der Geschichte der Pandemien
Die schlimmste Pandemie, die sogenannte Spanische Grippe, ereignete sich in den Jahren 1918 und 1919. Nach zuverlässigen Schätzungen sind in dieser Zeit weit über zwanzig Millionen an den Folgen der Spanischen Grippe gestorben, weit mehr als durch die kriegerischen Auseinandersetzungen des Ersten Weltkrieges umkamen. So sind über achtzig Prozent der US-amerikanischen Verluste im Ersten Weltkrieg durch Influenzavirus-Infektionen verursacht worden. Es ist bis heute nicht klar, weshalb die Spanische Grippe einen so schweren Verlauf nahm.
Seither sind zwei weitere Pandemien aufgetreten, 1957 und 1968, die jedoch nie das Ausmass der Spanischen Grippe erreichten. Und auch heute muss man jederzeit wieder mit dem Ausbrechen einer Pandemie rechnen. Zurzeit werden grosse Anstrengungen unternommen, die Ursache der erhöhten Virulenz der Spanischen Grippe zu ergründen. Dies ist jedoch nur durch die Analyse des genetischen Materials dieses Virus möglich. Da man damals jedoch noch nicht in der Lage war Influenzaviren zu isolieren und zu vermehren – die erste Isolation eines Influenzavirus glückte erst im Jahre 1933 durch W. Smith, C. Andrewes und P. Laidlaw –, stellt dies ein äusserst schwieriges Unterfangen dar.
Erschwerend kommt dazu, dass Influenzaviren ein segmentiertes Genom aus wenig stabiler Einzelstrang-RNA besitzen. Kürzlich ist es jedoch einer US-amerikanischen Forschungsgruppe am Armed Forces Institute for Pathology in Washington gelungen, genetisches Material der Spanischen Grippe aus Autopsiematerial eines US-Soldaten zu isolieren, der 1919 an der Grippe gestorben war. Ausserdem sind verschiedene Versuche unternommen worden, genetisches Material der Spanischen Grippe aus Gewebe von Grippeopfern, die im Permafrost von Alaska und Spitzbergen begraben sind, zu isolieren.
Die Resultate der Sequenzanalyse eines Teils des Materials haben bis anhin jedoch keine aussergewöhnlichen Eigenschaften dieses Virus aufgezeigt. Bis anhin geäusserte Vermutungen, dass die ausserordentliche Virulenz der Spanischen Grippe durch bestimmte genetische Veränderungen im Hämagglutinin hervorgerufen wurde, wie sie bei hoch pathogenen Vogel-Influenzaviren angetroffen werde, scheinen sich nicht zu bestätigen.
Zurzeit werden mehrere Hypothesen diskutiert, welche die extrem hohe Virulenz der Spanischen Grippe zu erklären versuchen. Eine Hypothese postuliert das Auftreten bestimmter Mutationen im zweiten Oberflächenprotein von Influenzavirus, der Neuraminidase, welche indirekt eine erhöhte Aktivierung des Hämagglutinins bewirken könnten. Eine zweite Hypothese ergibt sich aus der kürzlich gemachten Beobachtung, dass das sogenannte Nicht-Strukturprotein 1 (NS1) von Influenzavirus die Aktivierung des Interferonsystems, das eine wichtige Komponente des unspezifischen Immunsystems darstellt, hemmen kann.
Interferoninduzierte Proteine
Interferone, die Teil des unspezifischen Immunsystems sind, wurden vor vierzig Jahren von Isaacs und Lindenmann aufgrund ihrer antiviralen Wirkung gegen Influenzaviren entdeckt.
Wird eine Zelle von einem Virus befallen, so reagiert diese mit der Produktion und Sekretion von Interferon-alpha/beta. Die sekretierten Interferone binden an spezifische Oberflächenrezeptoren benachbarter Zellen und lösen so intrazelluläre Signalübertragungswege aus, was die Aktivierung von 50 bis 100 Genen zur Folge hat. Die Interferon-a/b induzierten Gene kodieren für Effektorproteine, deren Funktion es ist, die Vermehrung der Viren in infizierten Zellen zu hemmen. Die Aktivitäten dieser Proteine bewirken, dass die Zelle in einen sogenannten antiviralen Zustand übergehen (Abb. 3). Die Zelle ist in diesem Zustand im Allgemeinen sehr effizient gegen Viren geschützt. Die Viren können zwar meistens noch in die Zelle eindringen, deren Vermehrung im Inneren der Zelle ist jedoch durch die Funktion der interferoninduzierten Proteine stark beeinträchtigt.
Über die antivirale Wirkungsweise von interferoninduzierten Proteinen ist noch sehr wenig bekannt. Obwohl man davon ausgeht, dass etwa zwanzig Proteine mit direkter antiviraler Wirkung existieren, sind heute nur deren drei bekannt.
Wiederum war es Jean Lindenmann, der als erster vor mittlerweile vierzig Jahren einen entscheidenden Beitrag zur funktionellen Charakterisierung eines dieser Proteine leistete. Ihm war nämlich aufgefallen, dass ein gewisser Inzucht-Mausstamm resistent gegen Infektion mit Influenzaviren war, während Mäuse von anderen Inzuchtstämmen eine Infektion mit demselben Virus nicht überlebten. Es zeigte sich bald, dass die Resistenz auf die Existenz eines einzigen dominanten Gens in der Maus zurückzuführen ist, welches mit Mx für Myxovirusresistenz bezeichnet wurde.
Antivirale Substanzen
Mx-Proteine kommen wahrscheinlich bei allen Wirbeltieren vor. Das menschliche MxA-Protein hemmt neben Influenza-A-Viren mehrere Vertreter anderer Einzelstrang-RNA-Virus-Familien. Heute weiss man, das Mx-Proteine Influenzaviren in einer frühen Phase ihrer Vermehrung in der Zelle hemmen. Zurzeit sind verschiedene Forschungsgruppen unter anderem auch am Institut für Medizinische Virologie intensiv damit beschäftigt, den molekularen Wirkungsmechanismus des MxA-Proteins des Menschen aufzuklären.
Ein wichtiger Grund, die Aufklärung des Wirkungsmechanismus von Mx-Proteinen gegen die Vermehrung von Influenzaviren voranzutreiben, ist die Entwicklung von neuen antiviralen Substanzen. Die Hemmung der viralen Polymerasen ist jedoch nur eine von mehreren Strategien, die verfolgt werden. Zum Beispiel werden in Kürze zwei neue Medikamente gegen Influenzaviren auf den Markt kommen, welche die virale Neuraminidase hemmen und so die Freisetzung der Viren aus den infizierten Zellen blockieren.
Die Verwendung von antiviralen Substanzen gegen Influenzaviren muss jedoch mit einer raschen und zuverlässigen Diagnostik einhergehen, da man nur Patienten behandeln will, die wirklich an Grippe erkrankt sind. Für die Entwicklung solcher diag-nostischer Methoden erweist sich die enge Zusammenarbeit der Grundlagenforschung mit der Diagnostik-Abteilung, wie sie am Institut für Medizinische Virologie durchgeführt wird, als sehr fruchtbar. Neue, auf rekombinanter DNA-Technologie basierende Strategien, die in der Grundlagenforschung erarbeitet werden, können so rasch und effizient auf ihre Tauglichkeit für diagnostische Verfahren getestet und verbessert werden.
Wenn auch in absehbarer Zukunft Epidemien oder gar Pandemien von Influenzaviren nicht verhindert werden können, so wird man durch die Entwicklung von wirksamen antiviralen Substanzen und neuen Impfstoffen deren Folgen vermindern können.
LITERATUR
Isaacs, A, and Lindenmann, J (1957): Virus Interference. I. The interferon. – Proc. R. Soc. Lond. B 147: 258–267.
Murphy, BR, and Webster, GR (1996): Orthomyxoviruses. In Fields (ed.) Virology, pp.1397–1445. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia.Stäheli P. (1990): Interferon-induced proteins and the antiviral state. Adv. Virus Res. 38:147–200.
Stäheli, P, Pitossi, F, and Pavlovic, J (1993):
Mx proteins: GTPases with antiviral activity. Trends Cell Biol. 3: 268–272.
Taubenberger JK, Reid AH, Krafft AE, Bijwaard KE, and Fanning TG (1997): Initial genetic characterization of the 1918 ‘Spanish’ influenza virus. Science 275:1793–1796.
Dr. Jovan Pavlovic ist Privatdozent für das Gebiet der Experimentellen Medizin am Institut für Medizinische Virologie.
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Nicolas Jene (upd@zuv.unizh.ch)
Last update: 15.07.99
