Kinder erwerben Retroviren von der infizierten Mutter oder über kontaminierte Blutprodukte. Die Infektion kann stumm verlaufen, Auswirkungen auf verschiedene Organsysteme hervorrufen oder Tumoren nach sich ziehen. An der Universitäts-Kinderklinik wird in enger Zusammenarbeit mit dem Nationalen Zentrum für Retroviren die Erfassung von Trägertum, die Formen des Ausbruchs und die Kontrolle von Retrovirusinfektionen beim Kind erforscht.
Von David Nadal
Unter den Retroviruserkrankungen beim Kind spielen in unseren Breitengraden jene mit dem Human-Immundefizienz-Virus (HIV) zahlenmässig die bedeutendste Rolle. Seit der Einführung der Testung von Blutprodukten auf HIV Mitte der Achtzigerjahre erwerben Kinder die Infektion mit diesem Retrovirus beinahe ausschliesslich von der infizierten Mutter vor oder während der Geburt. Die Übertragung des HIV von der Mutter auf das Neugeborene oder den Säugling via Muttermilch ist zwar möglich, kommt aber bei uns kaum vor, da HIV-infizierte Mütter die Empfehlung zum Abstillen fast ausnahmslos befolgen.
Trägertum von Retroviren
Mit HIV infizierte Neugeborene unterscheiden sich äusserlich nicht von nichtinfizierten Neugeborenen. Die Situation ist also ähnlich wie bei jenen Erwachsenen, die zwar HIV-Träger, jedoch noch nicht manifest erkrankt sind.
Während aber beim Erwachsenen die HIV-Infektion durch den Nachweis von gegen das Virus gerichteten Abwehrstoffen (Antikörper) im Blut (Serologie) recht einfach diagnostiziert werden kann, ist dies beim Neugeborenen und Säugling nicht möglich. Grund dafür sind die von der Mutter via Mutterkuchen und Nabelschnur vor der Geburt auf das Kind übertragenen Antikörper. Diese Mitgift soll den Säugling in den ersten Lebensmonaten vor einer ganzen Reihe von Krankheitserregern schützen. Unter den übertragenen Antikörpern finden sich auch jene, die gegen HIV gerichtet sind.
Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen HIV erlauben keine Unterscheidung zwischen Antikörpern mütterlichen und Antikörpern kindlichen Ursprungs. Deshalb ist die Erfassung der HIV-Infektion beim Säugling auf den Nachweis des Virus oder seiner Bestandteile angewiesen.
Während zu Beginn der HIV-Epidemie die Infektion beim Kind erst im Alter von 15 bis 24 Monaten, also erst nach Verlust der mütterlichen Antikörper mit Sicherheit ausgeschlossen werden konnte, sind wir heute schon im Alter von sechs Monaten dazu in der Lage. Voraussetzung dafür waren die Entwicklung und Verfeinerung molekularbiologischer und immunologischer Methoden zum Nachweis viralen genetischen Materials oder anderer Bestandteile des Virus. Diese Methoden erlauben nun sogar den Träger von HIV meist bereits innerhalb der ersten zwei Lebensmonate zu identifizieren.
Bei Kindern sind bisher zwei weitere Retroviren identifiziert worden, das Humane-T-Lymphotrope-Virus-(HTLV)-I und das HTLV-II. Das HTLV-I wird in Japan, der Karibik, Melanesien sowie in Teilen Afrikas und der Vereinigten Staaten gefunden, das HTLV-II hingegen in Panama sowie bei Indianern in Florida und Neumexiko.
Ausbruch der Retrovirusinfektion
Das HIV befällt gezielt zwei Zellpopulationen des Abwehrsys-tems: Makrophagen und T-Helfer-Lymphozyten. Makrophagen sind Fresszellen. Sie beteiligen sich an der Abtötung von Krankheitsserregern und präsentieren deren Bestandteile an T-Helfer-Lymphozyten. Diese ihrerseits orchestrieren daraufhin die auf den abzuwehrenden Krankheitserreger gezielt ausgerichtete Abwehr. Die HIV-Infektion führt zur funktionellen und numerischen Schwächung der T-Helfer-Lymphozyten. Der Grad dieser Schwächung der T-Helfer-Lymphozyten und damit des Immunsystems bestimmt die erhöhte Empfänglichkeit für andere Infektionen oder für die Entstehung von Tumoren und somit den Zeitpunkt des klinischen Ausbruchs der HIV-Infektion.
Anders als beim Erwachsenen trifft das HIV beim Kind nicht auf ein Immunsystem mit einem bestehenden Repertoir an Abwehr gegen ein breites Spektrum von Krankheitserregern, sondern auf ein Immunsystem, welches ein solches Repertoir noch aufbauen muss. Deshalb bestehen zwischen Erwachsenen und Kindern wesentliche Unterschiede bezüglich Ausbruch und Verlauf der HIV-Infektion.
n unbehandelten HIV-infizierten Kindern können sich zwei verschiedene Verlaufsformen der Infektion manifestieren: Rund zwanzig bis dreissig Prozent der Kinder erfahren die Frühform, entwickeln Symptome innerhalb des ersten Lebensjahres und sterben im zweiten oder dritten Lebensjahr. Die restlichen siebzig bis achtzig Prozent der HIV-infizierten Kinder präsentieren sich mit der Spätform und zeigen meist erst nach fünf Jahren Symptome. Der Verlauf der Spätform ähnelt jenem der HIV-Infektion beim Erwachsenen.
Als Gründe für die zwei verschiedenen Verlaufsformen werden der Zeitpunkt der Virusübertragung, der Grad der HIV-Erkrankung der Mutter bei der Geburt, biologische Eigenschaften des Virus, genetische Disposition des Kindes sowie Kofaktoren wie zusätzliche Infektionen mit anderen Viren angenommen.
Die Übertragung von HIV schon während der Schwangerschaft, eine fortgeschrittenere Erkrankung der Mutter, schneller sich vermehrende Viren und grössere Empfänglichkeit von T-Helfer-Lymphozyten für die Infektion mit HIV wegen Vorhandenseins bestimmter Rezeptoren an der Zelloberfläche sind mit der Frühform vergesellschaftet.
Demgegenüber sind die Übertragung während der Geburt, die noch nicht fortgeschrittene Erkrankung der Mutter, langsam sich vermehrende Viren und verminderte Empfänglichkeit von T-Helfer-Lymphozyten – aufgrund fehlender Rezeptoren auf der Zelloberfläche – für die Infektion durch HIV mit der Spätform assoziiert.
Die Symptomatik der HIV-Infektion beim Kind beinhaltet wie beim Erwachsenen gehäufte Infektionen, schwere und zum Teil tödlich verlaufende Infektionen mit opportunistischen Krankheitserregern (Erreger, die beim Immungesunden keine Erkrankung auslösen), den Abbau von Hirnfunktionen sowie Tumorleiden. Zudem zeigen HIV-infizierte Kinder sehr häufig ein vermindertes Längenwachstum.
Unter den bei uns kaum anzutreffenden Retroviren HTLV-I und HTLV-II sind als Folge der Infektion einzig für HTLV-I eindeutig Krankheiten identifiziert worden. HTLV-I verursacht bei Erwachsenen die T-Zell-Leukämie, Erkrankungen des Rükkenmarks (Myelopathie) oder in den Tropen spastische Lähmungen der Extremitäten (tropische spastische Paraparese). Bei Kindern ist HTLV-I bisher mit einem chronisch verlaufenden Syndrom bakterieller Hautinfektion in Verbindung gebracht worden.
In Kenntnis der Beteiligung von Retroviren an der Entstehung von Leukämien und Tumoren bei zahlreichen Tierarten wie Fischen, Reptilien, Vögeln und Säugetieren einschliesslich Primaten sowie bei Erwachsenen mit T-Zell-Leukämie suchten wir in den letzten zwei Jahren nach Retroviren in Tumoren von HIV-negativen Kindern.
Entgegen unseren Erwartungen fanden wir bei Leukämie-Zellen von Kindern
bisher keine Retroviren. Hingegen gelang uns der Nachweis von retroviraler Reverse-Transkriptase-Aktivität
bei einem Teil der untersuchten Tumoren. Dies ist nicht nur ein Hinweis für
das Vorhandensein von Retroviren im Tumorgewebe, sondern auch für eine
Aktivität der Mikroorganismen. Deren Beitrag an der Tumorentstehung ist
aber noch nicht geklärt. Die Lokalisation der Retroviren im Tumor sowie
deren Vermehrungsfähigkeit und ihre Auswirkungen nach Übertragung
auf gesunde Zellen müssen noch ermittelt werden.
Kontrolle der Retrovirusinfektion
Spezifisch gegen Retroviren gerichtete Medikamente sind bisher nur gegen HIV erhältlich. Die ersten davon waren Reverse-Transkriptase-Hemmer. Sie behindern die Umschreibung der Virus-RNA zu DNA sowie die Verlängerung von deren Kette und somit deren Einbau in die menschliche Erbsubstanz der befallenen Wirtszelle. 1996 wurden Medikamente gegen HIV erhältlich, welche die Lebenserwartung und -qualität HIV-Infizierter entscheidend verbessert haben. Es handelt sich um Proteasehemmer. Sie verhindern, dass von den Wirtszellen neugebildete Bestandteile des HIV zu infektiösen Viren zusammengebaut werden.
Die heutige Standardtherapie gegen die HIV-Infektion setzt sich aus der Kombination von zwei Reverse-Transkriptase-Hemmern und einem Protease-Hemmer zusammen. Mit dieser Tripeltherapie gelingt bei einem Grossteil der PatientInnen die Unterdrückung der Produktion infektiöser Viruspartikel um mehr als neunzig Prozent.
Der Einsatz der Tripeltherapie bei HIV-infizierten Kindern zeigte schnell Wirkung. Obwohl einzelne Kinder anfangs mit der Einnahme der auf Erwachsene ausgerichteten Darreichungsform (Grösse der Tabletten oder Kapseln), dem üblen Geschmack gewisser Medikamente in Sirupform und unerwünschten Wirkungen – vor allem des Magen-Darm-Trakts (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall) – kämpfen mussten, erfuhr die Mehrzahl der PatientInnen rasch subjektiv eine Besserung ihres Allgemeinbefindens.
Gleichzeitig liess sich im Blut anhand der raschen Verminderung (innerhalb von einem bis drei Monaten) der Konzentration von HIV um mehr als neunzig Prozent und der Zunahme der T-Helfer-Lymphozyten auf zum Teil normale Werte ein markanter virologischer und immunologischer Effekt beobachten. Die Häufigkeit von Infektionen, darunter auch jene mit opportunistischen Krankheitserregern, nahm ab.
Die Reduktion der Krankheitsepisoden widerspiegelt sich auch in der Reduktion
der notwendigen Hospitalisationen und deren Dauer (Abbildung
1).
Ganz unerwartet konnten mit der Tripeltherapie behandelte Kinder einen weiteren
Erfolg für sich verbuchen. Bald fiel nämlich auf, dass die Mehrzahl
der bis anhin gegenüber nicht mit HIV infizierten Altersgenossen langsamer
wachsende Kinder einen Wachstumsschub im Sinne eines Aufholwachstums erfuhren.
Ein repräsentatives Beispiel dafür wird in Abbildung
2 gegeben. Das beobachtete Mädchen wich bis zum Alter von sechs Jahren
im Wachstum zunehmend von den normalen Wachstumskurven nach unten ab. Schon
kurz nach Beginn der Tripeltherapie verminderte sich die HIV-Konzentration im
Blut um über neunzig Prozent (über zwei Zehnerlogarithmusstufen) und
fiel später dauerhaft unter die Nachweisgrenze. Gleichzeitig nahm das Wachstum
zu – und erfolgt nun wieder im Bereich der Altersnorm.
Keine infizierten Neugeborenen mehr
Die Therapie gegen HIV hat noch einen weiteren erfreulichen Erfolg beschert. Sie vermindert bei infizierten Schwangeren die Rate der Virusübertragung auf den Fetus und das Neugeborene. Die in der Schweiz zwischen 14 und 18 Prozent schwankende Rate der HIV-Übertragung von der infizierten Mutter auf ihr Kind wurde mit dem Einsatz von Reverse-Transkriptase-Hemmern auf unter sechs Prozent gesenkt.
In Zürich, wo an der Universitäts-Frauenklinik schon bald nach Beginn der HIV-Epidemie die Entbindung von HIV-infizierter Schwangeren mittels Kaiserschnitt eingeführt wurde, war trotz gleich bleibender jährlicher Geburtenzahl in den letzten vier Jahren kein einziges Neugeborenes mehr infiziert. Dieser additive Effekt von antiretroviraler Therapie und Entbindung durch Kaiserschnitt in der Verminderung der Mutter-Kind-Übertragung konnte dank einer gesamtschweizerischen Studie erstmals aufgezeigt werden. Unsere Resultate wurden kürzlich durch mehrere ausländische Studien bestätigt.
Während die Behandlung gegen HIV in letzter Zeit Fortschritte gezeigt hat, beschränkt sich die Therapie von in Tumoren nachgewiesenen Retroviren in Ermangelung von spezifisch auf diese Erreger ausgerichteten Medikamenten auf die Bekämpfung der Tumorzellen durch Zytostatika und bei gewissen Tumoren zusätzlich auf deren chirurgische Entfernung oder Bestrahlung.
Die jüngsten, wesentlichen Fortschritte in Diagnostik und Therapie der Infektionen mit Retroviren beim Kind zeigen am Beispiel der HIV-Infektion, dass die Kontrolle der Retrovirusinfektion eine wichtige Voraussetzung für die normale Entwicklung des infizierten Kindes schafft und ihm bis anhin verwehrte Perspektiven für die Zukunft eröffnet.
Dr. David Nadal ist Privatdozent für das Gebiet der Pädiatrie, spe-ziell Infektiologie, an der Universitäts-Kinderklinik Zürich. Koautoren des Textes sind Dr. Christoph Berger und Dr. Felix Niggli, beide Lehrbeauftragte, ebenfalls an der Universitäts-Kinderklinik Zürich.
unipressedienst –
Pressestelle der Universität Zürich
Nicolas Jene (upd@zuv.unizh.ch)
Last update: 30.06.99
